Derivados del ácido penicilámico

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Las penicilinas son antibióticos del grupo de los betalactámicos empleados profusamente en el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias sensibles. La mayoría de las penicilinas son derivados del ácido 6-aminopenicilánico, difiriendo entre sí según la sustitución en la cadena lateral de su grupo amino. La penicilina G o bencipenicilina fue el primer antibiótico empleado ampliamente en medicina; su descubrimiento ha sido atribuido a Alexander Fleming en 1928, quien junto con los científicos Ernst Boris Chain y Howard Walter Florey —que crearon un método para producir en masa el fármaco— obtuvo el Premio Nobel en Fisiología o Medicina en 1945.

No se conoce por completo el mecanismo de acción de las penicilinas, si bien su analogía a la D-alanil-D-alanina terminal, situada en la cadena lateral peptídica de la subunidad del peptidoglicano, sugiere que su carácter bactericida deriva de su intervención como inhibidor del proceso de transpeptidación durante la síntesis de aquél. De este modo, la penicilina actúa debilitando la pared bacteriana y favoreciendo la lisis osmótica de la bacteria durante el proceso de multiplicación.

Existe una gran diversidad de penicilinas. Algunas especies de hongos del género Penicillium sintetizan de forma natural penicilinas, como el primer tipo aislado, la penicilina G. No obstante, debido a la aparición de resistencias, se han desarrollado otras familias siguiendo básicamente dos estrategias: la adición de precursores para la cadena lateral en el medio de cultivo del hongo productor, lo que se traduce en la producción de penicilinas biosintéticas; y la modificación química de la penicilina obtenida por la fermentación biotecnológica, lo que da lugar a las penicilinas semisintéticas.

Las penicilinas difieren entre sí según su espectro de acción. Por ejemplo, la bencilpenicilina es eficaz contra bacterias Gram positivas como estreptococos y estafilococos, así como gonococos, y meningococos, pero debe administrarse por vía parenteral debido a su sensibilidad al pH ácido del estómago. La fenoximetil penicilina es, en cambio, resistente a este pH y puede administrarse por vía oral. La ampicilina, además de mantener esta resistencia, es eficaz contra bacterias Gram negativas como Haemophilus, Salmonella y Shigella.

Si bien las penicilinas son los antibióticos menos tóxicos, es común que produzcan alergias. Hasta el 10% de los pacientes que reciben tratamientos de betalactámicos las desarrollan. Puesto que un shock anafiláctico puede conducir a la muerte del paciente, es necesario interrogarlo antes de iniciar el tratamiento.

Además de sus propiedades antibacterianas, la penicilina es un efectivo antídoto contra los efectos del envenenamiento por α-amanitina, uno de los aminoácidos tóxicos de los hongos del género Amanita.

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Historia de las penicilinas.

Artículo desarrollado → Anexo:Descubrimiento de la penicilina.

Artículo desarrollado → Historia de las penicilinas.

La penicilina fue descubierta por Alexander Fleming en 1928 cuando estaba estudiando un hongo microscópico del género Penicillium. Observó que al crecer las colonias de esta levadura inhibía el crecimiento de bacterias como el Staphylococcus aureus, debido a la producción de una sustancia por parte del Penicillium, al que llamó Penicilina.

De las varias penicilinas producidas de modo natural es la bencilpenicilina o penicilina G, la única que se usa clínicamente. A ella se asociaron la procaína y la benzatina para prolongar su presencia en el organismo, obteniéndose las respectivas suspensiones de penicilina G procaína, y penicilina G benzatina, que sólo se pueden administrar por vía intramuscular.

Más tarde se modificó la molécula de la Penicilina G, para elaborar penicilinas sintéticas como la penicilina V que se pueden administrar por vía oral al resistir la hidrólisis ácida del estómago. Actualmente existen múltiples derivados sintéticos de la penicilina como la cloxacilina y sobre todo la amoxicilina que se administran por vía oral y de las que existe un abuso de su consumo por la sociedad general, sobre todo en España, como autotratamiento de infecciones leves víricas que no precisan tratamiento antibiótico. Esta situación ha provocado el alto porcentaje de resistencias bacterianas y la ineficacia de los betalactámicos en algunas infecciones graves.

Estructura química.

Las penicilinas pertenecen a una familia de compuestos químicos con una estructura química peculiar que le confiere una actividad característica contra un grupo determinado de bacterias. A pesar de que existen diferentes variantes, la estructura química esencial de la penicilina fue descubierta por Dorothy Crowfoot Hodgkin entre 1942 y 1945. La mayoría de las penicilinas poseen como núcleo químico el anillo 6-aminopenicilánico y difieren entre sí según la cadena lateral anclada a su grupo amino. Este núcleo 6-aminopenicilánico o núcleo penam consta, a su vez, de un anillo tiazolidínico (un anillo iminofnílico de los tiazoles) enlazado a un anillo β-lactámico; este último, aparentemente esencial para la actividad antimicrobiana del compuesto, es hidrolizado mediante penicilinasas (enzimas tipo β-lactamasas) por las bacterias resistentes a penicilinas.

Además del nitrógeno y el azufre del anillo tiazolidínico y β-lactámico, la penicilina tiene las siguientes agrupaciones:

• Un grupo carboxilo en la posición 2.
• Un radical 2-metil en la posición 3.
• Un grupo amino en la posición 6, con distintos derivados del grupo acilo como posibles sustituyentes, que son los responsables de las diversas características de las diferentes penicilinas.

En la molécula hay tres carbonos asimétricos:

1. El carbono C2, que tiene una configuración absoluta S (sentido contrario a las agujas del reloj).
2. Los carbonos C5 y C6, que tienen una configuración absoluta R, presentando cada uno sus hidrógenos isomería cis entre ellos.

Propiedades.

La penicilina natural o penicilina G es cristalina, totalmente soluble en agua, soluciones salinas y dextrosas isotónicas. El radical R, es el responsable de la sensibilidad a la hidrólisis por parte de las β-lactamasas, del enlace a proteínas transportadoras y del vínculo con las proteínas bacterianas PBP que transportan a la penicilina dentro de la célula. Además, se le asocia a la penicilina un dipéptido cisteína-valina, haciendo que la penicilina tenga la ideal afinidad por la enzima bacteriana transpeptidasa, la cual no se encuentra en el cuerpo humano y que permite la síntesis del peptidoglucano.

Existe una analogía estructural entre la penicilina y el dipéptido D-alanil-D-alanina terminal asociado a las unidades de peptidoglicano que aparecen durante la formación de la pared celular de ciertas bacterias (proceso de transpeptidación). El nucleófilo O^(-) serina de la transpeptidasa ataca los grupos carbonilos de los ß-lactámicos, como la pencilina, por esa analogía a su sustrato D-Ala-D-Ala, el dipéptido antes mencionado. De esa manera, uniéndose covalentemente a los residuos de serina del sitio activo de la enzima en forma de complejo peniciloil, la penicilina inhibe a la transpeptidasa bacteriana.

Alérgenos.

Los metabolitos que derivan de la molécula intacta de penicilina actúan como haptenos y se vuelven inmunitariamente activos a través de su unión de tipo covalente, con las proteínas endógenas en el cuerpo, preferentemente por ataques a los grupos amino de la lisina de estas proteínas transportadoras, pudiendo inducir así una reacción de hipersensibilidad. El intermediario antigénico de las penicilinas es el ácido peniciloil que se forma al abrirse el anillo β-lactámico. El 95 % de la droga unida a los tejidos aparece en esta forma. Dicho ácido, conjugado con un transportador proteico inmunogénico es uno de los agentes más usados en las pruebas cutáneas para determinar si un paciente es alérgico a la penicilina. Otros determinantes menos frecuentes, que incluyen al benzilpeniciloato y la amina-benzilpeniciloil son productos que se forman in vivo y pueden también encontrarse en las soluciones de penicilina preparadas para su administración comercial, que pueden inducir una reacción de hipersensibilidad.

Clasificación.

Artículo desarrollado → Clasificación de las penicilinas.

Artículo desarrollado → Referencia:Clasificación de las penicilinas.

Las penicilinas se clasifican en dos grupos, naturales y semisintéticas, y en cada uno de ellos hay compuestos relativamente resistentes al jugo gástrico y por lo tanto se pueden administrar por vía oral, por ejemplo, la penicilina V, la dicloxacilina y la amoxicilina.

El término penicilina se usa a menudo, en sentido genérico, para cualquiera de las variantes que derivan de la penicilina misma, en especial, la benzilpenicilina. Estas tienen la mayor actividad contra organismos Gram positivos, cocos Gram negativos y organismos anaerobios que no producen β-lactamasa. Sin embargo, presentan una baja actividad contra bacilos Gram negativos. Todos son susceptibles a la hidrólisis por β-lactamasas. La penicilamina, un metabolito de la penicilina y análogo del aminoácido cisteína, es efectivo para el alivio de la artritis reumatoide reduciendo la velocidad de aparición de nuevos daños a articulaciones, aunque rara vez es recetado debido a su elevada toxicidad. También existen en el mercado penicilinas sintéticas, como la ticarcilina, la mezlocilina y la piperacilina.

Farmacología.

Artículo desarrollado → Farmacología de las penicilinas.

Dado que la mayoría de las penicilinas son destruidas por el jugo gástrico, la absorción por vía oral no es buena y por ello deben ser administradas parenteralmente. La penicilina se absorbe rápidamente tanto con la administración intramuscular como subcutánea. Los niveles sanguíneos seguidos de la administración parenteral son elevados pero transitorios. La toxicidad oral (LD50), es decir, la dosis letal en el 50% de los animales de experimentación es aproximadamente 8900 mg/kg. Ciertas reacciones neurológicas se observan, incluyendo convulsiones, si la penicilina y otros β-lactámicos llegan a alcanzar concentraciones muy elevadas en el líquido cefalorraquídeo.

La unión a proteínas séricas es variable en un rango que va desde el 15% para las aminopenicilinas hasta el 97% para la dicloxacilina. La vida media sérica es corta, aproximadamente 30 minutos para penicilina G y 60 minutos para penicilinas de amplio espectro.

La penicilina es eliminada por los riñones, de modo que una disminución o inhibición de la secreción tubular renal puede aumentar la concentración y el efecto terapéutico de la penicilina. Las dosis deben ser reconsideradas en pacientes con insuficiencia renal o que estén tomando otros fármacos como el probenecid, usado en pacientes que requieran concentraciones particularmente elevadas de penicilina.

Las penicilinas no son metabolizadas o solo mínimamente metabolizadas y excretadas principalmente por los riñones a través de la filtración glomerular (10%) y la secreción tubular (90%). El probenecid bloquea la excreción renal y así causa un aumento de los niveles séricos de penicilina. Estos antibióticos (excepto las penicilinas penicilinasa resistentes) pueden ser eliminados del organismo por diálisis peritoneal y hemodiálisis. En pacientes con disfunción renal severa son necesarios ajustes en las dosis diarias para prevenir niveles excesivos y toxicidad consecuente.

Unidades.

La acción de la penicilina G se definió inicialmente en unidades. Por ejemplo, la penicilina G sódica cristalina contiene aproximadamente 1.600 unidades/mg (1 unidad = 0.6 µg; 1 millón de unidades de penicilina = 0.6 g). Las penicilinas semi-sintéticas se prescriben por peso en vez de hacerlo por unidades. La concentración inhibitoria mínima (CIM) de cualquier penicilina (o cualquier otro antimicrobiano), por lo general viene dado en gr/ml. La mayoría de las penicilinas se dispensan en forma de sales de sodio o potasio del ácido libre. La penicilina G potásica contiene aproximadamente 1,7 mEq de K⁺ por cada millón de unidades de penicilina. Las sales de penicilina en forma cristalina seca se conservan estables por períodos largos de tiempo, llegando varios años a 4 °C. Las soluciones preparadas pierden su actividad con rapidez, unas 24 horas a 20 °C, por lo que cada solución debe ser preparada justo antes de su administración.

Mecanismo de acción.

La penicilina como el resto de betalactámicos, ejercen una acción bactericida por alterar la pared celular bacteriana, estructura que no existe en las células humanas. La pared bacterina se encuentra por fuera de la membrana citoplasmática y confiere a las bacterias la resistencia necesaria para soportar, sin romperse, la elevada presión osmótica que existe en su interior. Además la pared bacteriana es indispensable para:

1. La división celular bacterina.
2. Los procesos de transporte de sustancias a los que limita por sus características de permeabilidad.
3. Capacidad patógena y antigénica de las bacterias, ya que contienen endotoxinas bacterianas.

Hay importantes diferencias en la estructura de la pared entre las bacterias grampositivas y gramnegativas, de las que cabe destacar la mayor complejidad y contenido en lípidos en las gramnegativas.

La acción de la penicilina y en general de los betalactámicos se desarrolla fundamentalmente en la última fase de la síntesis de peptidoglicano de la pared celular, en la que se producen una serie de enlaces cruzados entre las cadenas de péptidos. La formación de estos enlaces o puentes es la que confiere, precisamente, la mayor rigidez a la pared bacteriana. Por lo tanto, los betalactámicos y por extensión la penicilina, inhiben la síntesis de peptidoglicano, indispensable en la formación de la pared celular bacterina. Las bacterias sin su pared celular, estallan o son más fácilmente fagocitadas por los granulocitos.

Usos clínicos.

Inicialmente, tras la comercialización de la penicilina natural en la década de 1940, la mayoría de las bacterias eran sensibles a ella, incluso el Mycobacterium tuberculosis. Pero debido al uso y abuso de esta sustancia muchas bacterias se han vuelto resistentes, aunque aún sigue siendo activa en algunas cepas de Streptococcus sp, Staphylococcus sp, Neisseria sp, Clostridium sp, Listeria monocytogenes, Haemophilus sp, Bacteroides sp, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella y Enterobacter.

La penicilina es indicada, por ejemplo, en pacientes embarazadas, a término o no, como medida profiláctica cuando se sospecha en ellas un alto riesgo de infección por el estreptococo del grupo B.

La penicilina V potásica se indica para tratar ciertas formas de neumonía bacteriana, la escarlatina, y las infecciones en oídos, piel y garganta. También se usa para prevenir la fiebre reumática recurrente y la corea infecciosa. En forma inyectable, la penicilina V se usa en ciertas infecciones bacterianas de los huesos, estómago, articulaciones, sangre, meningitis y de las válvulas del corazón.

El tratamiento inicial de una bacteriemia (presencia de bacterias en sangre que ocasiona fiebre alta, confusión, estupor y muerte en apenas 12 horas), se lleva a cabo con la administración de penicilinas semisintéticas como la nafcilina o la meticilina intravenosas, si el paciente no es alérgico o la infección es causada por bacterias sensibles.

La borreliosis, transmitida por las garrapatas y que puede cursar sin tratamiento por varias semanas o meses causando síntomas neurológicos o cardíacos, es una enfermedad que puede ser tratada con penicilina oral o amoxicilina, especialmente en niños. En los estadios avanzados se suele administrar penicilina intravenosa de 2 a 4 semanas.

Los antibióticos de preferencia en el tratamiento del tétanos también son las penicilinas a altas dosis.

Aplicación veterinaria.

La penicilina G se administra en preparados inyectables para el tratamiento de infecciones por organismos susceptibles en múltiples especies veterinarias, incluyendo perros, gatos, hurones domésticos, conejos, erizos y aves. La penicililna G sola o combinada se ha usado con éxito para tratar novillas con mastitis. Ciertas especies, incluyendo serpientes, pájaros, tortugas, conejillos de indias y chinchillas, han mostrado sensibilidad a la penicilina procaína.

Implicaciones clínicas.

La penicilina dio comienzo a la era de los antibióticos, trayendo la cura de enfermedades comunes como la tuberculosis y la sífilis, haciendo que las intervenciones quirúrgicas fuesen menos arriesgadas y que la medicina de las infecciones fuese más confiable. Antes de los años 1930, personas adultas y niños morían en grandes cantidades por infecciones bacterianas como la neumonía y la fiebre reumática, desde los más pobres hasta los más ricos. En 1924, el hijo del presidente estadounidense Calvin Coolidge, un joven de 16 años de edad, murió por una septicemia originada en una herida de un pie por sus zapatillas de tenis. Aunque la prevención, las vacunas y otras medidas epidemiológicas trajeron la erradicación de ciertas enfermedades, la penicilina por si sola ha salvado más vidas desde su introducción al mercado que ningún otro medicamento. Pero el mal uso de la penicilina ha traído, a su vez, resistencias en organismos fulminantes como Staphylococcus y Clostridium. Fleming, durante su discurso de aceptación del premio Nobel por su descubrimiento, dijo:

«	El tiempo vendrá cuando la penicilina pueda ser comprada por cualquiera en las tiendas. Y luego está el peligro de que el hombre ignorante use a menudo infradosis y, al exponer a sus microbios a cantidades no-letales de la droga, los vuelva resistentes.	»
	— Alexander Fleming.

Interacciones.

La penicilina no debe ser tomada conjuntamente con otros antibióticos como el cloranfenicol, la eritromicina, la tetraciclina o la neomicina, entre otros, porque se reduce su efectividad. Se sabe que la penicilina disminuye el efecto de las pastillas anticonceptivas y que las reacciones secundarias ocurren con más frecuencia al combinar la penicilina con los beta bloqueantes. También interfiere con la absorción del atenolol, y a grandes dosis, la penicilina potencia el efecto de los medicamentos anticoagulantes.

No se recomienda tomar refrescos carbonatados o ciertos jugos naturales, pues el ambiente ácido de estas bebidas puede destruir la droga. Por ello, las penicilinas orales deben ser ingeridos en ayunas o unas 2 horas después de comer. La amoxicilina puede ser administrada con la comida.

Reacciones adversas.

Artículo desarrollado → Alergia a la penicilina.

Artículo desarrollado → Reacciones adversas de la penicilina.

Artículo desarrollado → Resistencia a la penicilina.

• Reacción de hipersensibilidad o alérgicas: Es el efecto adverso más importante, ocurriendo hasta en el 5% de los pacientes. Puede ser inmediata (2-30 minutos), acelerada (1-72 horas) o tardía (más de 72 horas). La gravedad es variable desde simples erupciones cutáneas pasajeras hasta choque anafiláctico que ocurre en el 0,2% y provoca la muerte en el 0,001% de los casos. Al revisar historias clínicas, según las series existe hasta un 50% de la población alérgica a la penicilina. Muchos de estos eventos son crisis vasovagales provocados por el intenso dolor de la inyección intramuscular.

• Trastornos gastrointestinales: El más frecuente diarrea, al eliminar la flora intestinal.
• Aumento reversible de transaminasas, que suele pasar inadvertida.
• Trastornos hematológicos: Anemia, neutropenia y trombopenia.
• Hipopotasemia: Poco frecuente.
• Nefritis intersticial:
• Encefalopatía que cursa con mioclonías, convulciones clónicas y tónico-clónicas de extemidades que puede acompañarse de somnolencia, estupor, y coma, que es más frecuente en presencia de insuficiencia renal.

Aplicaciones terapéuticas de la penicilina.

Inicialmente, tras la comercialización de la penicilina natural en la década de 1940, la mayoría de las bacterias eran sensibles a la penicilina, incluso el Micobacterium tuberculosis. Debido al uso y abuso de esta sustancia muchas bacterias se han vuelto resistentes, pero aún sigue siendo activa en algunas cepas de Streptococcus sp, Staphylococcus sp, Neisseria sp, Clostridium sp, Listeria, Haemophilus, Bacteroides, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella, Enterobacter.

Producción biotecnológica.

La producción industrial de penicilina emergió y floreció como industria a causa de la Segunda Guerra Mundial, en especial por la cantidad de empleos disponibles en los Estados Unidos. En julio de 1943, se presentó un plan para distribuirla en masa a las tropas en el frente de batalla de Europa y, gracias a ello, se produjeron 425 millones de unidades. Por entonces, el hongo se hacía crecer sobre una capa delgada de cultivo puesto en bandejas o botellas. Para mejorar los requerimientos de espacio y de los materiales se desarrolló un nuevo método comercial de fermentación sumergida en calderos de 20.000 a más de 100.000 litros de capacidad, haciendo que se redujesen los precios de coste y aumentase la producción. Como consecuencia, en 1945, se produjeron más de 646 billones de unidades. Por tanto, lo que era un compuesto caro y difícil de aislar es hoy una «commodity química», es decir, un compuesto químicamente puro que se compra y vende a gran escala en un mercado competitivo.

El desarrollo biotecnológico de cepas superproductoras ha sido otro campo de investigación de gran interés. El aislado original de Fleming producía alrededor de 2 u/mL (unidades internacionales por mL). Los procesos empleados a finales de la década de los 80 generaban 85.000 u/mL. El desarrollo de las cepas se ha basado en:

• el análisis de numerosos aislados de especies y cepas distintas;
• su mutagénesis mediante rayos X, metilbiscloroetilamina, nitrosoguanidina, radiación UV de onda corta y otros;
• la recombinación mediante ciclos parasexuales en P. chrysogenum;
• la fusión de protoplastos;
• técnicas moleculares de barajado de ADN, que permiten realizar evolución dirigida de fragmentos de ADN mediante PCR.

Biosíntesis y semisíntesis.

La estrategia de producción industrial de penicilina está ligada al tipo de penicilina a sintetizar. Básicamente, esta variedad reside en la sustitución del grupo acilo de la posición 6 en el ácido 6-aminopenicilánico. Cuando la fermentación (En Estados Unidos, la presentación llamada Bicillin C-R, una suspensión inyectable que contiene 1,2 millones de unidades de penicilina benzatina con 1,2 millones de unidades de procaína por 4 mL, no se recomienda para el tratamiento de la sífilis porque es una dosis menor a la recomendada para el tratamiento eficaz de dicha infección. Se han cometido errores en ese país por lo similar que resultan los nombres Bicillin L-A y Bicillin C-R. Como resultado, se han hecho cambios en el empaque del Bicillin CR y CR 900/300 con la aclaratoria "No apto para el tratamiento de la sífilis".) se produce sin añadir ningún precursor se producen las penicilinas naturales. De entre ellas, sólo la penicilina G es útil terapéuticamente y por tanto es el compuesto a purificar. Por otra parte, de añadir otros precursores para la cadena lateral, el control de la reacción mejora y es posible producir el compuesto deseado con una alta especificidad. Esta estrategia da lugar a las penicilinas biosintéticas, como la penicilina V o la penicilina O (en pequeñas cantidades). La aproximación al problema más empleada, no obstante, pasa por la modificación química del compuesto obtenido mediante fermentación. De este modo es posible obtener una gran diversidad de penicilinas semisintéticas.

La generación de penicilinas semisintéticas requiere la producción, mediante fermentación, de penicilina G (en algunos casos penicilina V), compuesto que se convierte en ácido 6-aminopenicilánico mediante una transformación química, o, más frecuentemente, enzimática. Este compuesto es luego modificado mediante la enzima penicilina acilasa de modo que se añada la cadena lateral deseada a la posición 6, lo que da lugar a la penicilina semisintética final. De hecho, el 38% de las penicilinas producidas comercialmente se emplean en medicina humana, el 12 % en veterinaria y el 43% como precursores para el diseño de penicilinas semisintéticas.

Regulación de la síntesis.

El anillo tiazolidínico de la β-lactama se genera mediante la unión de los aminoácidos L-cisteína, L-valina y ácido α-aminoadípico. Este último, aminoácido no proteico, se une al residuo de cisteína mediante una síntesis de péptidos no ribosomal, a cuyo producto se fusiona una valina mediante una epimerización, reacción que da lugar a un tripéptido. Este tripéptido se cicla mediante un proceso aún no descrito dando lugar al primer producto aislable, la isopenicilina N. La acción de la penicilina transacetilasa, que sustituye la cadena de α-aminoadípico en el C6 por una molécula de ácido fenilacético activada, produce la bencilpenicilina.

La producción de penicilina es un área que requiere la colaboración de científicos e ingenieros para la efectiva producción de cantidades industriales del antibiótico. La penicilina es un metabolito secundario del hongo Penicillium, es decir, el hongo no produce el antibiótico cuando crece bajo condiciones normales, sólo cuando su crecimiento se encuentra inhibido por verse sometido a condiciones de estrés. Otros factores inhiben la producción de penicilina, incluyendo su misma ruta de producción. Por ejemplo, la lisina inhibe su síntesis debido a que inhibe a la homocitrato sintasa, enzima implicada en la síntesis de ácido α-aminoadípico. No obstante, la retroinhibición por lisina no parece ser un factor limitante en la producción industrial del compuesto. Otros elementos reguladores son: la concentración de fosfato, de glucosa y de ion amonio.

Las células de Penicillium son crecidas usando una técnica conocida como «fed-batch» (cultivo de lote nutrido), en el que se ven continuamente sujetas a condiciones de estrés y, por ende, producen penicilina en abundancia. Las fuentes de carbono disponibles son también importantes porque la glucosa inhibe a la penicilina mientras que la lactosa no. El valor del pH, los niveles de nitrógeno, fosfato y oxígeno son también críticos en los lotes de producción y deben controlarse automáticamente.

Referencias.

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Notas