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Antígeno leucocitario humano

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Introducción

En este ensayo pretendo abordar los siguientes aspectos: en primer lugar analizare la estructura y funciones del Antigeno Leucocitario Humano, haciendo énfasis en la importancia de este desde como factor indispensable para llevar a cabo la presentación antigénica, y después se discutirán los procesos que ocurren cuando hay una deficiencia molecular en HLA.

Exiten muchos estudios que nos indican, que las alteraciones al HLA, están ligadas a muchas enfermedades que son de gran importancia y relevancia en la rama medica, influidas por los recientes descubrimientos de la biología molecular, la cual propone varios mecanismos para resolver problemas que hasta hace algunos años se veía casi imposibles comprendery mucho menos de ser resueltos.

Me parece muy interesante y de gran utilidad conocer más a fondo las funciones del HLA, el cual nos proporciona un mecanismo inmunológico que nos protege de todas la infecciones, pero que también pude ocacionar grandes problemas cuado no funciona correctamente.

En este documento se pretende fundamentalmente analizar la molécula del HLA y su implicación en diversas enfermedades, ayudandome de las siguientes puntos de investigación…

 Estructura del HLA clase I , y Clase II.  Principal función del HLA.  Procesamiento y presentación antigénica.  Consecuencias de las deficiencias en las moléculas del HLA.


 ESTRUCTURA DEL HLA CLASE I Y CLASE II.

El complejo de HLA en el cromosoma 6 contiene sobre 200 genes, más de 40 de los cuales codifican los antígenos leucocitarios…

El HLA clase I está formado por dos cadenas, la cadena B de es codificada por un gen del cromosoma 15, el gen beta2microglobulina, la cual no atraviesa la membrana, la cadena alfa tiene cinco dominios dos que unen a alfa1 y alfa2, y uno que une a alfa3 , la región transmembranal y la cola citoplasmática. Hay algunos 20 genes de clases I en la región de HLA; tres de éstos, HlA-A, B y C, son los agentes principales en el proceos de Imnunologico..

Los genes que codifican para el HLA clase II, forman dos cadenas alfa y beta, la designación de su localización en el cromosoma 6 consiste en tres letras, la primera (D) indica la clase, la segunda (M, O, P, Q,R) la familia, y la tercera la cadena (alfa o beta), así por ejemplo HLA- Drb, formaprate de la Clase II codificación de la famila R para los genes de la cadena Beta. Los genes individuales del sistema HLA son distinguidos por números árabes y la variante alelica se marca con un número después de un asterisco Cada uno de las Cadena tanto alfa como Beta del HLA clase dos tienen cuatro dominios, el dominió donde se uné el peptido (alfa1 o beta1), donde se dá la unión de las inmunoglobulinas (alfa2 o beta2), la región transmembranal y la cola citoplasmática.

Los genes del HLA de clase I son expresados por la mayoría de las células somáticas, pero los nivel de expresión varia dependiendo del tejido. Los genes del HLA clase II son expresados normalmente por un grupo de células inmunes, como las células B, los linfocitos T activados, macrófagos, y células dendríticas, y células timicas epiteliales en presencia de INF gama.

 PRICIPAL FUNCIÓN DEL HLA

La función de las moléculas del HLA clase I y clase II es la presentación de peptidos cortos provenientes de microorganimos o sustancias patógenas, para ser presentados a los linfocitos T los cuales inician la repuesta inmunológica adaptativa.

Los peptidos que se unen la HLA de clase I por lo general puede unir peptidos de 8 a 10 aminoácidos, que se unen por sus dos extremos amino y carboxilo libres y los sitios invariables que se encuentran en cada extremo del surco de union al peptido que tienen ca da una de la moléculas de HLA. Se han analizado mediante cristalografia de rayos X, el tamaño de los peptidos que se unen a la molécula HLA clase II y nos indican que cuando mínimo se unen peptidos de 13 animoácidos por lo que se puden unir péptidos mucho más largos.

 PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA.

Una molécula especial, urikitina, marca las proteínas que seran presentadas. Estas proteínas liberan con la ayuda de otras moléculas especializadas, los chaperones, y las cadenas del polipéptido entonces se unen a los protoesomas para formar fragmentos cortos que los peptidos los cuales se degradan en los aminoácidos en el citosol o que se transfieren al retículo endoplasmico. Las proteínas extracelulares llevan una diversa ruta la degradación. Se forman sacos con que contienlas proteinas los cuales se fusionan con lisosomas primarios que continen uan gran cantidad de enxzimas proteolíticas para forman los endosomas, en donde las proteínas ingeridas y se degradan, primero a peptidos y luego a aminoácidos para ser utilizados.

Los peptidos degradados por los proteosomas son tomados por las moléculas llamadas transportadores asociados a antigenos TAP1 y TAP2 las cuales trabajan recíprocamente para formar un canal para transportar los peptides a través de la membrana del retículo endoplasmico. En la superficie del luminal del retículo endoplasmico, esperan para ser cargados con las moléculas de la clase I ). Las dos cadenas del polipéptido de las moléculas de la clase I, se fabrican por separado en los ribosomes unidos a la superficie citosolica del retículo endoplasmico, allí las cadenas que se une a caperones, (calnexina, calreticulina, entre otras) las cuáles se aseguran de que los polipéptidos no se doblen prematuramente, de ques sean correctamente glucosiladas, que y que cuando llegue el momento de la unión se desprende apropiadamente. Las moléculas de la clase II también se preparan para recibir los peptidos generados por el camino de proteina-endocitosis. Como las dos cadenas de las moléculas de la clase I, los de las moléculas de la clase II se fabrica por separado en la superficie citosolica del retículo endoplasmico y después se reúne, se dobla, y monta en la superficie del luminal de la estructura con la ayuda de chaperones. Las moléculas de la clase II no se cargan con los peptides en el retículo endoplasmico. En lugar, se asocian a una proteína producida en el retículo endoplasmico, la cadena invariante, parte de la cual actúa como tapón para el surco de unión al péptido y de tal modo imposibilita el cargamento prematuro de peptidos. Los complejos de las moléculas de la clase II y las cadenas invariantes viajan al citoplasma en el cual se unen con los endosomas para formar el compartimiento de la clase II de MHC, en el cual los proteasas degradan las proteínas exógenas y el la cadena invariante. El tapon de la molecula invariante se queda hasta que es desalojado, y el molécula de clase II se expone en la superficie de la célula Aunque la mayoría de las moléculas de clase I y de clase II forma complejos con los peptidos derivados de las proteínas endógenas y exógenas, respectivamente, esto no es absoluto.

La consecuencia del proceso es que la superficie de la célula se llena de muchas moleculas de HLA. Cada célula exhibe una colección heterogénea de peptides, y la superficie de una célula se asemeja a filas complejos de HLA. Una vez que se unan con el peptido antigenico serán presentadas a los linfocitos, los cuales serán activados y se produciran clonas suficientes para producir un combate contra los microrganismos o sustancias extraña que entraron al organismo y que producieron las respuestas antes mensionadas.

 CONSECUENCIA EN LAS DEFICIENCIAS DE LAS MOLECULAS DEL HLA.

Las fallas en los genes ligados al HLA comprende un grupo grande de enfermedades las cuales implican genes ligados al de clase I o clase II o a ambos. En algunas de estas enfermedades, los genes responsables no están muyh claros, pero en algunas otras estan bien definidas las fallas en uno u otra clase de HLA.

Narolepsia.

Es una enfermedad caracterizada por sesaciones y periodos de sueño excesivo durante el y es causada por un defecto en la codificación del gen para el receptor del tipo 2 del HCRTR2 que son neuropeptides expresados por un neuronas en el hipotálamo lateral.

Hemocromatosis Un gen defectuoso de la clase I, HFE, es responsable de hemocromatosis hereditaria, una de las anomalías hereditarias más frecuentes entre blancos. Una mutación ocurrió en el gene de HFE de una persona céltica que es el antepasado del más de 5 por ciento de blancos ahora que llevaban el allelo. la cisteina fue substituida con tirosina en la posición 282 en el dominio a3 del gene de HFE, de tal modo alterando los los codones y destruyendo su capacidad de asociarse a beta2-microglobulina. En ausencia de este complejo en estas células, dos a tres veces la cantidad normal de hierro es absorbida del alimento por el intestino de pacientes con hemocromatosis. La mutación está en desequilibrio con el acoplamiento con el allelo Hla-a*03, enel cual lal hemocromatosis hereditaria fue encontrada originalmente para ser asociada.

El Cáncer Como interviene el HLA en el dearrollo del cancer todavía se entiende mal. Una razón de la ineficacia de la inmunorespuesta contra los antígenos asociados a tumos es que las células del cáncer tienden baja la expresión de las moléculas de algún HLA o para expresar las, así rindiéndo los blancos pobres para linfocitos T citotóxicos


Los Transplantes

Los transplantes son un tema muy relevante donde el HLA es el factor principal sobre el que giran las tecnicas de transplante, los problemas se encuentran cundo el HLA funciona demasiado bien y en el caso de transplantes alogenicos, si esto pasa se produciria un rotundo fracaso al transplante. Si el HLA se encuentra funcionando normalmente el transplante tinen más problabilidades de sobrevivir puesto que si se busca la mayor conpabilidad de este con el del receptor lo más seguro esque estes sea aceptado sin ningún problema.


Las enfermedades Autoinmunes.

Se han demostrado que las personas que tienen ciertos allelos de HLA tener un riesgo más alto de enfermedades autoinmunes específicas que personas sin estos allelos. Una de las asociaciones más fuertes está entre Hla-b27 y spondilitis ankilosante aproximadamente 90 por ciento de blancos con la enfermedad llevan este allelo, mientras que su frecuencia en una muestra de control es solamente aproximadamente 9 por ciento. La enfermedad por lo tanto ocurre 10 veces tan a menudo entre las personas que llevan el allelo HLA-b27 como entre personas sin este allelo.


Conclusiones.

 Los dos tipos de HLA son muy similares, pero tienen siertas diferencias tanto etrcuturales como funcionales, entre las que destacan, la forma de sus cadecnas, mientras que la de Clase I tiene una cadena alfa pesado y que es la unica que atraviesa la membrana, y la beta es solo externa; la de clase II sus dos cadenas son muy similares, por tanto la unión del peptido es entre ambas y en la de clase I es en la región alfa1-alfa2.

 Las celulas del sistema inmune presentan normalmente la molecula de HLA clase II, mientras que la mayoria de las células somaticas expresan la de clase I.

 Los procesos de unión y formación del peptido son muy diferentes en ambos procesos de formación de HLA, en las de Clase I se lleva a cabo un proceso en el que participan los proteosomas y se da la unión del peptido al HLA. Mientras que en las de clase II se utiliza un proceso difenten, puesto que las moléculas son estabilizadas por las moleculas invariantes, las cuales cubren al complejo, hasta que esta es externalizado y se prepara para unirse a TCR.

 La inmplicación del HLA en diversas patologías está muy marcda y se han encontrado eviencias que nos señalan que las mutaciones de cualquiertipo a las moleculas de HLA nos producen de manera directa o indirecta algunas enfermedades, que si bien no se tiene bien claros los procesos por los cuales esta moléculas intervienen, existe la posibilidad, y no se puede desartar facilmente.


Bibliografía

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2. Jan Klein, Ph.D., The Hla System, First of Two Parts, Advances In Immunology, Ian Mackay, M.D., Volume 343 Number 10, September 7, 2000.

3. Jan Klein, Ph.D., The Hla System, Second of Two Parts, Advances In Immunology, Ian Mackay, M.D., Volume 343 Number 11, September 14, 2000.

4. Janeway ChA, Travers P, Walport M, Capra JD. Reconocmiento del antígeno por parte de los linfocitos T, Immunobiology. The Immune System in Health and Disease (2000), 4th Edition, Garland Publishing, Taylor & Francis Group, Ney York. pp. 115-147.


RIGOBERTO TORRES CASTILLO MCPA, CUCS, UDG, GUADALAJARA JALISCO.

Miercoloes 9 de Julio del 2003